什么是细胞因子？

     细胞因子/免疫细胞因子最初用于将免疫调节蛋白（也称为免疫递质）与调节非免疫细胞增殖和生物活性的其他生长因子分离。有些细胞因子由相对有限的细胞类型产生，而另一些则由几乎所有已知细胞类型产生。

重组细胞因子已在临床应用，且持续尝试从细胞因子开发杂交分子。必须意识到当前的知识仍然有限。细胞因子是双向的，可以引发一连串反应，且可能表现出超出其期望的单一高度特定特性的活动。新因素不断被发现，这些因素扩展了我们对细胞因子网络的认识。

理解细胞因子作用的生物机制是医学知识的重要贡献。细胞因子作用的生物化学和分子生物学解释了一些疾病，有时也解释了一些较为晦涩的临床方面。知道细胞因子能够建立调控层级，并提供独立和/或相互关联的调控机制，从而赋予不同且互动的发育功能，这为当前及未来的临床体验奠定了坚实但相对复杂的基础。

“1个生产细胞——1个细胞因子——1个靶细胞"的概念几乎被所有更深入研究的细胞因子都代替了。因此，根据这些因子的生产细胞或目标细胞来分类也存在问题。

基于相同或共享的细胞因子生物活性分类，尤其是定义较宽泛的，也存在问题，例如：BCDF（B细胞分化因子）、BCGF（B细胞生长因子）、运动性细胞因子、化化细胞因子（化学因子）、CSF（菌落刺激因子）、血管生成因子或TRF（T细胞替代因子）。如HBGF组（肝素结合生长因子）等名称考虑了多种细胞因子之间的生化共享特性，这也存在问题。

如今，细胞因子一词被用作一个多样的统称，包括以纳米-皮科莫尔浓度作为体液调控因子并调节单个细胞和组织功能功能的蛋白质和肽类。细胞因子还介导细胞间的相互作用，调控细胞外环境中发生的过程。许多生长因子和细胞因子通过防止程序性细胞死亡，作为细胞生存因子发挥作用。

细胞因子在生物活性和全身层面上与激素相似，例如炎症、系统性炎症反应综合征、急性期反应、伤口愈合和神经免疫网络。

细胞因子作用于比激素更广泛的目标细胞。细胞因子与激素的主要区别在于，细胞因子不是由专门组织在专门腺体中的细胞产生。细胞因子是分泌蛋白，这意味着它们的表达位点无法预测其生物功能的分布。

研究发现，若干细胞因子的初级结构与酶相同。细胞因子不具备酶活性，尽管例外数量不断增加。其他细胞因子需要蛋白水解激活。

细胞因子包括白介素、淋巴因子、单动素、干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、化学因子及多种其他蛋白质。

1型细胞因子由Th1辅助T细胞产生的细胞因子，而2型细胞因子则是由Th2辅助细胞产生的细胞因子。1型细胞因子包括IL-2（IL2）、IFN-γ（IFN-G）、IL-12（IL12）和TNF-β（TNF-b），而2型细胞因子包括IL-4（IL4）、IL-5（IL5）、IL-6（IL6）、IL-10（IL10）和IL-13（IL13）。

细胞因子序列的比较显示，灵长类动物的非人类细胞因子关系密切。例如：IL-1α（IL1a）、IL-1 β（IL1b）、IL-2（IL2）、IL-4（IL4）、IL-5（IL5）、IL-6（IL6）、IL8（IL-8）、IL-10（IL10）、IL-12（IL12）、IL-15（IL15）、IFN-α（IFNA）、IFN-γ（IFN-G）和TNF-α（TNFA），它们在蛋白质和核酸层面上与人类序列有93%至99%的同源性。

细胞因子还可以根据二级和三级结构类型分类为家族组。例如：IL-6（IL6）、IL-11（IL11）、CNTF（C-NTF）、LIF、OSM（产酸抑素-M）、EPO（红细胞生成素）、G-CSF（GCSF）、GH（生长激素）、PRL（催乳素）、IL-10（IL10）、IFN-α（IFN-A）、IFN-β（IFN-B）——形成长链4螺旋束。IL-2（IL2）、IL-4（IL4）、IL-7（IL7）、IL-9（IL9）、IL-13（IL13）、IL-3（IL3）、IL-5（IL5）、GM-CSF（GMCSF）、M-CSF（MCSF）、sf、IFN-γ（IFNG）形成短链四螺旋束。β-三叶结构由IL1-α（IL1A）、IL1-β（IL1B）、aFGF（FGF-酸性）、bFGF（FGF-碱性）、INT-2（INT2）、KGF（FGF7）形成。EGF、TGF-α（TGF-A）、βcellulin（BTC）、SCDGF、Amphiregulin、HB-EGF形成类EGF的反平行β折叠。

许多细胞因子通过分泌途径被细胞分泌，因此被视为糖蛋白。大多数编码细胞因子的基因通过替代剪接产生多种细胞因子，产生具有略有不同但生物学意义重大的生物活性分子。通常不同形式细胞因子或细胞因子家族成员的表达模式仅部分重叠，暗示每个因子具有特定作用。

膜结合的细胞因子与细胞外基质相关。细胞因子在可溶性和膜型态之间的切换是一个重要的调控事件。在某些情况下，细胞因子的膜形式被发现是正常发育必须的，可溶性形式无法全部替代。

许多细胞因子不储存在细胞内，尽管TGF-β（TGF-b）和PDGF（P-DGF）储存在血小板中，或TNF-α（TNF-A）和IL-8（IL8）存在于人类皮肤肥大细胞中。细胞因子的表达几乎在所有层面都受到严格调控。这些因子通常仅在细胞激活后，响应诱导信号而产生。细胞因子和生长因子的产生和分泌通常依赖于情境，即它们的表达受单个接收信号的影响，同时也受通过一个或多个受体接收信号的平衡影响（这些受体本身可能受诱导/抑制表达的影响）。

细胞因子的表达在转录、翻译和蛋白质合成层面受调控。细胞因子的表达似乎也因细胞类型和发育年龄而不同而不同地被调控。生产细胞的分泌或释放是一个受调控的过程。一旦释放，它们在循环中的行为可能由可溶受体以及特定或非特异性结合蛋白调控。调控也在靶细胞的受体层面以及控制响应细胞行为变化的信号通路层面起作用。

许多细胞因子是多元性效应因子，表现出多种生物学活性。多种细胞因子具有重叠活性，因此单个细胞经常与多个细胞因子相互作用，产生看似相同的反应（串扰）。这种功能重叠的一个可能结果是观察到一个因素经常功能性地全部替代另一个因素，或者至少部分补偿缺少另一个因素。由于大多数细胞因子具有普遍的生物活性，它们作为正常调节生理因子的生理意义往往难以评估。

在实验性转基因敲除动物中，细胞因子基因被基因靶向功能失活的基因功能研究在细胞因子研究中非常重要，因为与体外研究不同，它们通过突出该细胞因子缺失的影响，提供了关于特定细胞因子真实体内功能的信息。在许多情况下，这些研究表明，特定细胞因子基因的无突变在体内并不具有体外活性预期的效应。

细胞因子表现出刺激或抑制活性，并协同或拮抗其他因子的作用。单一的细胞因子在某些情况下引发的反应与其他情况下相反。特定细胞因子诱导的细胞活动类型、持续时间以及范围，都会受到细胞微环境的显著影响，例如细胞的生长状态（稀疏或汇聚）、邻近细胞类型、细胞因子浓度以及同时存在的其他细胞因子组合， 甚至是多个细胞因子作用于同一细胞的时间序列。在这种情况下，组合效应使单个细胞因子能够向不同细胞子集传递多样化信号。

尽管已知某些细胞因子具有至少部分生物学效应，但单细胞通常在不同细胞因子的反应中表现出不同的基因表达模式，可视为细胞因子受体特异性信号转导通路存在的证据。这些过程中涉及共享且不同的转录激活因子，这些激活因子将信号从细胞因子受体转导到DNA的转录调控元件，如STAT蛋白。

碱性FGF（bFGF）是低浓度下成纤维细胞的强型线粒原，高浓度时则是化学诱导剂。FGFb（FGF-b）也被证明是人类肝母细胞瘤来源的肝炎细胞的双相调控因子，具体取决于浓度。干扰素-γ（IFN-γ）可以刺激被抗IgM预先刺激的B细胞增殖，并抑制IL-4诱导的同类细胞（IL4）的活性。另一方面，IL-4（白介素-4）激活B细胞并促进其增殖，同时抑制IL2在同一细胞中诱导的效应。至少两种细胞因子如IL1-A（IL1A）和IL1-B（IL1B）的活性由内源性受体拮抗剂——IL1受体拮抗剂（IL1TA）调控。细胞因子如TNFA（TNF-A）、IFN-γ（IFN-G）、IL-2（IL2）和IL-4（IL4）被可溶受体抑制。包括IL-10（IL10）和TGF-β（TGF-B）在内的细胞因子会抑制其他细胞因子。

早期细胞因子会预激活细胞，使其能够对晚期细胞因子做出反应。细胞因子一旦与对应基因结合，便会诱导合成新基因产物。其中几种新产物本身就是细胞因子。此外，还有多种生物反应修饰剂作为抗细胞因子发挥作用。

细胞因子介质能迅速作用于多细胞生物的偏远区域，多个靶细胞可以被快速降解。可以推测细胞因子在各种细胞间通信过程中起着关键作用，尽管其许多作用机制尚未被阐明。

对细胞因子在复杂生物体中表达的生理效应的深入研究表明，这些介质参与生物体所有系统性反应，包括调控免疫反应等重要过程，例如：BCDF（B细胞生长和分化因子）、BCGF（B细胞生长因子）、TRF（T细胞替代因子）、同型切换、炎症过程， 造血和伤口愈合。

胚胎发生和器官发育涉及重要的介质——细胞因子。它们在这些过程中的活动可能与出生后观察到的不同。细胞因子在神经免疫学、神经内分泌学和神经调节过程中起着关键作用。细胞因子还调控细胞周期、分化、迁移、细胞存活与死亡以及细胞转化。病毒感染因子利用生物体内的细胞因子组合来规避宿主的免疫反应。病毒编码因子至少以四种不同方式影响细胞因子的活性：抑制感染细胞中细胞因子的合成和释放;通过干扰细胞因子与其受体之间的相互作用;通过抑制细胞因子的信号传递途径;以及合成病毒编码的细胞因子，这些细胞因子能抑制宿主细胞因子介导抗病毒过程的作用。细菌和微生物似乎还会产生具有类似细胞因子活性的物质，并利用这些物质来改变宿主的反应。

细胞因子在初级序列中很少彼此相关。有些似乎具有共同的三维特征，其中一些可以归类为族群。例如，TNF配体超家族成员（LT-α除外）是2型膜糖蛋白（N端内），在细胞外结构域与TNF同源（整体同源性约20%）。HBNF家族包括成纤维细胞生长因子组的成员。包含多种因子的趋化因子群也具有保守序列特征。对多种细胞因子晶体结构的分析揭示了一个无法通过序列比较推断的共同整体拓扑结构。

细胞因子的生物活性由特定膜受体介导，这些受体在所有已知细胞类型上均表达。细胞因子表达也受多种调控，尽管部分受体也具有固定性表达。

细胞因子受体蛋白是多亚基结构，结合配体，同时因其内在酪氨酸激酶具有信号转导功能。许多受体通常在同一家族中共享共同的信号传导受体成分，这至少部分解释了细胞因子的功能冗余性。不同信号系统之间的交叉通信允许刺激多样性整合，细胞在不同的生理条件下可以承受这些刺激。这些因素以及某些细胞因子受体的普遍分布，阻碍了定义关键反应细胞群体和细胞因子在体内具有生理意义的细胞特异性功能。许多受体与细胞内部特殊的信号传导蛋白相关。受体会结合多种细胞因子。细胞因子受体被转化为可溶结合蛋白，通过受体外质域特异性蛋白水解切割调控配体进入细胞。

细胞因子的特定活性成为当前治疗干预概念的基础，特别是在造血功能障碍治疗和肿瘤治疗中。应用包括化疗和放疗、骨髓移植以及一般免疫刺激。